Завершив войны с Турцией и со Швецией, императрица Всероссийская Екатерина II обратила внимание на Речь Посполитую.  Российская сторона рассматривала польско-литовское государство как протекторат и принятие конституции привело  Екатерину II в ярость, поскольку она видела в ней угрозу российскому влиянию в стране. Один из ведущих творцов российской внешней политики Александр Андреевич Безбородко сказал: «Худшие из возможных новостей прибыли из Варшавы: польский король стал почти суверенным».  Екатерина II не собиралась резко и решительно выступить против конституции. Русскому посланнику в Речи Посполитой Булгакову поручено было лишь подбирать среди польских вельмож, партию, преданную русским интересам.

Магнаты, противостоявшие проекту Конституции с самого начала, — Франциск Ксаверий Браницкий, Станислав Щенсный Потоцкий, Северин Ржевуский, Шимон и Юзеф Коссаковские — просили Екатерину вмешаться и восстановить их привилегии, закреплённые в отменённых тогда Кардинальных законах. С этой целью магнаты сформировали Тарговицкую конфедерацию. Её провозглашение состоялось в январе 1792 года в Санкт-Петербурге. Конфедерация критиковала Конституцию как «рассадник демократических идей», следующий «смертоносному образцу Парижа». Сторонники конфедерации утверждали, что «Парламент… сломил все фундаментальные законы, смёл все свободы дворянства и 3 мая 1791 года превратился в революционный и заговорщицкий». Конфедераты выразили намерение преодолеть эту «революцию». Они писали, что «не могут сделать ничего, кроме доверчивого обращения к царице Екатерине, выдающейся и справедливой императрице, нашему соседствующему другу и союзнику», которая «уважает потребность народа в благоденствии и всегда предлагает руку помощи»

Тарговицкая конфедерация — союз польских магнатов, направленный против реформ, принятых Четырёхлетним сеймом 1788—1792 годов, в том числе принятия конституции Речи Посполитой, была создана 14 мая 1792 года в местечке Торговице (ныне Кировоградская область Украины). 

Начальником, или маршалом, её был избран Потоцкий. Советниками его на первых порах были гетман великий Франциск-Ксаверий Браницкий и гетман Польный Северин Ржевуский, имевшие сообразно своим должностям номинальное начальство над войском. Не подчинявшиеся конфедерации были объявлены врагами отечества. Трибуналы, комиссии и всякого рода судебные учреждения, действовавшие в Речи Посполитой, считались отмененными. Взамен их были учреждены суды конфедерации для суждения государственных преступлений, то есть нежелания приступить к конфедерации. Вслед за главной конфедерацией образовались провинциальные, по воеводствам, с воеводскими маршалами и советниками. Сейм, создавший конституцию 3 мая, был объявлен насильственным и незаконным, и самый акт составления конституции назван заговором. 

Сейм собрался 6 октября 1788 года — и, к большому изумлению Потоцкого, он не был выбран председателем. Когда Потоцкий предложил союз с Россией, против него поднялись голоса, что он изменник. Раздраженный клеветой, сыпавшейся на него, и не способный к оппозиционной борьбе, он покинул сейм и вернулся на Украину. Когда на польском сейме в 1788—1789 гг. дела пошли не так, как желали магнаты, Потоцкий с семьей выехал в Вену и много путешествовал за границей.  

В 1790 году в Яссы к Потемкину приехали родовитые поляки, недовольные реформаторскими стремлениями прогрессивной партии и искавшие поддержки России.  Потоцкий вместе с другими магнатами послали императрице Екатерине II проект «конфедерации» с целью низвергнуть действующее польское правительство и создать новое, в котором они играли бы главенствующую роль.  

Екатерина II через графа Безбородко передавала Потоцкому и Ржевусскому, что они и все сторонники старого образа правления найдут в ней истинного друга.  В мае 1791 года польский сейм принял новую конституцию и законы, которые ограничивали права феодалов. В январе 1792 года польский сейм отстранил Потоцкого от всех государственных должностей.

В феврале 1792 года Потоцкий и Ржевусский поспешили явиться в Санкт-Петербург как преследуемые изгнанники, лишённые своих званий и имений личными врагами и врагами России, и просили у государыни защиты и восстановления прежней, гарантированной ею конституции. Они были приняты радушно и с участием. «Как не принять их» — сказала императрица — «Потоцкий уже 30 лет нам верен и преданный друг России, а другой из врага сделался другом». Екатерина решила вмешаться в польские дела прежним путём: она обещала Потоцкому озаботиться неприкосновенностью их владений и сильной поддержкой конфедерации ниспровергнуть сделанные в Польше нововведения. 

В 1795 году Потоцкий прибыл в Санкт-Петербург. С 1797 Потоцкий — генерал русской службы. Все огромные имения Потоцкого, при переходе под русское владычество, остались за ним. 30 октября1798 года он был уволен от службы.  
Потоцкие поселились в Умани. Здесь Щенсный развёл огромный сад, который, в честь своей третьей жены, назвал «Софиевка» (ныне — исключительный по своей красоте и обилию редкой растительности дендрологический парк, посещаемый тысячами туристов со всего света). Жизнь их потекла спокойно, в кругу старых друзей Потоцкого, разделявших с ним участие в конфедерации.

15 марта 1805 года Станислав Щенсный Потоцкий скончался. Гроб с телом был поставлен  в костёле и оставлен на всю ночь.  Ночью, неизвестные сняли с покойника мундир, забрали все ордена и драгоценности, а совершенно обнажённое тело поставили и облокотили об стенку, рядом был приколот клочок бумаги с надписью «за измену отчизне». 
Поляки не простили Потоцкому его предательства.

Новая польская конституция 1791 года вызвала недовольство польского дворянства. Северин Ржевуский вместе с Станиславом Потоцким и Ксаверием Браницким прибыли в Яссы в главную квартиру русских войск для обсуждения плана борьбы с новыми законами. После провозглашения майской конституции уехал в Санкт-Петербург. В 1792 году один из наиболее деятельных участников Тарговицкой конфедерации, за что заочно приговорён сторонниками Костюшко к смертной казни. Проживал с 1790 года в Вене, руководил оппозицией и издал несколько брошюр в защиту её принципов.

В 1764 году Станислав Понятовский был избран королём польским, и на Браницкого посыпались награды и отличия.  Браницкий ревностно служил королю, поддерживал его в разрыве с Чарторыйскими и старался противодействовать той партии, которая силилась низвергнуть его. В это же время он явно начал склоняться на сторону России и, участвуя в сейме 1767—68 гг., был членом делегации, утвердившей 19 ноября 1767 года договор с Россией о правах диссидентов.

Когда поднялась Барская конфедерация, то Браницкий был назначен начальником польского корпуса, действовавшего против конфедератов вместе с русскими генералами графом Апраксиным и Кречетниковым. Действия его в этой кампании были очень вялы, так как король тайно приказывал ему удерживаться от решительных действий против поляков. Зато на долю Браницкого выпало усмирение гайдамаков, что он и выполнил вместе с генералом Кречетниковым, получив от последнего для польского суда одного из главных деятелей восстания, сотника Гонту, подданного Речи Посполитой. Вообще Браницкий в это время был другом короля и сторонником России.  

В 1772 года, когда распространились слухи о готовящемся разделе Польши, Браницкому, по поручению короля, пришлось ехать в Париж ходатайствовать перед тамошним двором о заступничестве. Хотя посольство и не достигло своей цели, но король щедро наградил Браницкого, послав ему в Париж 10 апреля 1773 года булаву польного гетмана, а вскоре после этого, 8 февраля 1774 года Браницкий был назначен великим коронным гетманом. 1 августа 1774 года награждён орденом Святого апостола Андрея Первозванного. В этом же году, по ходатайству императрицы Екатерины, Браницкому было пожаловано богатое Белоцерковское староство, и с этого времени Браницкий начинает особенно усердно служить русским интересам в Польше. Он разошёлся с королём, примкнул к партии Чарторыйского и Потоцких, и стал говорить о возрождении отечества, указывая на короля, как на главную причину тяжелого положения Польши. На самом же деле Браницкий мечтал о восстановлении прежнего значения гетманской власти, о независимости гетманов от сейма и о безотчётном начальствовании над войском.

Вскоре он сделался главой оппозиционной партии и тогда же встретился с планами Потёмкина, который, думая составить себе самостоятельное владение в Польше, скупал себе там имения и набирал партию. Браницкий пошел навстречу планам Потёмкина, в 1781 году женился на племяннице его, Александре Васильевне Энгельгардт, и с этого времени открыто порвал с королём. Незадолго до сейма 1788 года оппозиция разделилась: часть её с Чарторыйскими, Потоцкими и Сапегами во главе стала на сторону Пруссии, а другая часть, во главе которой стояли гр. Щенсный Потоцкий и Ржевуский, обратилась к России. Ко второй партии присоединился и Браницкий, который стал скоро одним из её вождей. Браницкий стал во главе консервативной партии и зорко следил, чтобы сейм не произвёл перемен, неугодных России. Поэтому он восставал против недопущения безземельной шляхты на сеймики, против наследственности королевской власти, против уничтожения liberum veto и вообще объявил себя сторонником древних шляхетских вольностей. 

Однако, после провозглашения конституции 3 мая 1791 года, Браницкий не только подписал её и присягнул ей, но даже расхваливал её и вошел в состав вновь учрежденного министерства, в звании военного министра. В действительности же гетман, решив ниспровергнуть новую конституцию, начал сноситься с русским посланником. В Петербурге уже решено было составить Тарговицкую конфедерацию из противников конституции и поставить её под защиту русских войск; ждали только Браницкого, чтобы начать действия. 

18 мая 1792 года была объявлена в Польше декларация императрицы о том, что она берет под своё покровительство вновь образовавшуюся конфедерацию, и русская армия вступила в Польшу. Скоро польские войска были разбиты, приверженцы конституции разогнаны, король присоединился к конфедерации, конституция была уничтожена и восстановился старый порядок. После этого Браницкий участвовал в Гродненском сейме, где немало помогал русскому послу Сиверсу, а после второго раздела, когда все его обширные поместья отошли к России, сложил с себя звание гетмана и перешел на русскую службу. В 1794 — ему пожалован был чин генерал-аншефа, но он не остался жить при дворе и уехал в своё поместье Белую Церковь. 2 ноября 1798 года вышел в отставку с переименованием в генералы от инфантерии, доживал свой век вдали от двора, занимаясь воспитанием детей и своим обширным хозяйством. Похоронен Браницкий в костёле в Белой Церкви